En 1939 se recibio el modelo B-17C con una carga de 22520 kg, esto debido a un blindaje mayor, depositos autosellantes, armamento defensivo pesado ( dos de 12,7 en la parte superior, dos en una bañera central, dos de 7,62mm en el morro y dos en puestos laterales); a pesar de su mayor peso por estar equipado con motores de 1200 hp su velocidad aumento a 515 km/h. En el B-17D del cual se entregaron 42 unidades, se instalo un nuevo sitema electrico y aletas de refrigeracion en el motor. La compañia Boeing se dedico al desarrollo de un nuevo modelo, gracias a la experiencia de Europa, este se denomino B-17E; su mayor modigicacion consistia en una cola mucho mayor, provista de una gigantesca extension dorsal de la deriva y de u estabilizador de gran envergadura que mejoraban el control y la estabilidad a alta cota. 

El armamento se reviso por completo con la instlacion de ametralladoras gemelas de 12,7mm en una torreta motorizada situada detras de la cabina, en otra ventral y en una manual en la cola. Ademas dos manuales en el compartimiento de radio, dos en los puestos centrales y dos de 7,62mm en el morro; se aumento el blindaje, elevando el peso a 24494kg, se construyeron 512 unidades. 
 

El 30 de mayo de 1942 volo el primer B-17F, con mejoras que elevaron su peso a 29484 kg, teniendo la posibilidad de llevar en distancias cortas una carga maxima de bombas de 9435 kg y en distancias largas 2268 kg, para la construccion de este modelo se asociaron diferentes empresas, Boeing construyo 2300, Douglas 605 y Vega 500. La ultima version de este poderoso bombardero fueel B-17G con su torreta bajo el morro, esta version hizo mas dificil para los pilotos de la Luftwaffe el poder derribarla por ataque frontal. 

El B-17 G disponia de puestos cerrados para los artilleros de la seccion central, mayor capacidad de municion, helices de pala ancha y turbosobrecompresores que llevaban su alcance a 10670 mts de altura y su velocidad bajo a 293 km/h. Boeing fabrico 4035, Douglas 2395 y Vega 2250. 

Algunos ejemplares de B-17G fueron modificados para llevar bajo el morro o la panza un cañon Vickers de 40mm; asi mismo se lo utilizo como transportepesado por el 100 Grupo de la RAF en misiones de interferencia, simulacion, perturbacion e inteligencia con mas de 19 equipos electronicos distintos. En 1943 Boeing modifico un B-17E de produccion, colocandole motores Allison refrigerados por liquido con una potencia unitaria de 1425 hp; solo se fabrico un prototipo XB-38. El otro aparato unico fue el VIP XC-108 que era  el transporte del general MacArthur comandante supremo del  Pacifico . 

Dentro de las conversiones llevadas a cabo, esta el misil crucero Aphrodite, para ello se usaron B-17G y B-17F, se cargaban con 10 tm de Torpex ( explosivo de alta capacidad), tenia una cabina abierta, dos pilotos lo despegaban y despues mediante control remoto se lo dirigia al blanco. Se construyo una version B-17H para rescate aire-mar, estaba equipada con bote salvavidas y radar buscador. Los alemanes utilizaron los B-17G capturados para conformar la unidad I/KG 200, grupo clandestino de la Luftwaffe.